疾病不是核心基因说了算 精准医疗根基或被推翻？
1999 年，一群科学家检测了大约 150 对兄弟姐妹的基因组，试图找到与自闭症有关的基因。但他们一无所获。他们根据研究结果推断，这是因为自闭症的发生与否并不是少数基因的控制。相反，它可能受到大量基因的影响，而每个基因都具有的影响很小。科学家认为，可能有超过 15 个类似的基因影响着自闭症的发生与否。
二十年后的今天，这个数字看起来荒谬而天真。如果你告诉现代遗传学家，人体一个复杂的表征，无论其是诸如体重或身高的物理表征，还是像癌症或精神分裂症这样的疾病风险只是 15 个基因共同作用的结果，可能会贻笑大方。现在学术界公认，这样的表征是成千上万遗传变异体共同作用的结果。绝大多数基因只有微小的影响，但联合起来，它们可以显著塑造我们的身体表征或是影响我们的健康。每个基因的影响很小，但联合起来却很强大。
但斯坦福大学研究人员 Evan Boyle，Yang Li 和 Jonathan Pritchard 却认为相关研究远不够透彻深入。
他们指出，研究人员通常认为，数千个弱效应的遗传变异体都将聚集在相关基因中。例如，你可能会认为与高度相关的变体将会影响控制骨骼生长的相关基因。同样，与精神分裂症相关的变异体可能会影响到参与神经系统的基因。Pritchard 指出：“有一个这样的概念，对于涉及一种特质的每一个基因来说，该基因与特征之间都有着一定的联系，“但他认为这只是部分现象。
Pritchard 认为，在这样的模式中会有这样的“核心基因”，会通过生物学意义的方式来影响特质。但基因不会独立起作用工作，它们也会在一个体系中相互影响，所以“如果一个变体改变了任何一个基因，它就会改变整个基因网络，”Boyle 如是指出。他认为这些基因网络内的关联很强，单个基因与基因之间距离也很近。这意味着基本上任何基因的变化都会向周围辐射，从而影响到特定性状的核心基因。
斯坦福大学的三维研究人员将其称之为“全基因模型”（omnigenic model）。简单的讲，他们认为大多数基因对大多数表征都很重要。
更具体地说，这意味着诸如神经元细胞或心肌细胞等特定类型细胞中的所有基因，都会涉及到这些细胞的每一个复杂特征。所以，几乎神经元中的所有基因都将影响到一个人的智力，关系到其患有痴呆的风险或是学习能力。其中一些基因可能在其中扮演着主角的角色，而其他人则是配角。但是很少有基因会被完全置身于事外。
这可一成果或许能够解释为什么搜寻复杂性状背后的遗传变异体是如此的艰巨。例如，一项名为 GIANT 的大型曾检测了 25 万人的基因组，从中确定了影响我们身高的 700 种遗传变体。如预料的那样，其中每个遗传变体对于身高都有着微小的影响，大约有一毫米的身高影响。综合作用下，他们藉此解释了欧洲人血统中存在 16%的上述遗传变异体。这一比例并不是很大。而科学家曾估计，大约 80%的人体高度变异可以通过遗传因素来解释。但是缺失的部分在哪里？
Pritchard 与整个研究团队重新分析了 GIANT 数据，并计算出可能有超过 100,000 种遗传变体会影响到我们的身高，其中大多数遗传变体的影响非常之小，以至于很难将它们与统计学噪音区分开来，因此遗传学家通常会忽视它们。但是该研究团队指出，由于很多相同的弱信号在不同的研究中都存在，表明这些微弱影响也是一种真实存在。Pritchard 指出，“由于这些遗传变体均匀分布在在整个基因组上，因此它们的影响几乎涉及到所有基因。“
通过分析其他诸如类风湿关节炎，精神分裂症和克罗恩病等大型遗传学研究，该找到了能够佐证其全基因模型的更多证据。这些研究确定的许多变体似乎与所涉及的疾病有关。例如，一些精神分裂症遗传变体影响到了参与神经系统的基因。但是在大多数情况下，这些遗传变体影响到的基因并不一定会参与某些具体的人体表征功能实现，而是一种通用的影响。根据全基因模式的理论，这种基因只是通过影响到与所涉疾病关联性更强的核心基因，从而以偶然方式造成疾病的风险。 Pritchard 指出，“这是我可以想到的能够与数据相符的唯一模型。“
约翰霍普金斯医学遗传学家阿拉温达·查克拉瓦蒂（Aravinda Chakravarti）说：“Pritchard 是一位非常有知觉力的调查人员，他们的研究超越了大多数人所做的工作。 “我能确信这一切都是正确的吗？不，但它非常引人注目。这是一个值得重视的假设，我们必须证实或者反驳。“
如果 Pritchard 是正确的，这对遗传学作为一个领域有很大的影响。遗传学家通过各种搜索以确定各种遗传特征和疾病背后的变体，希望借此找出生物学体征的本质所在。例如，他们希望可以向我们展示人类的身体如何发展，或指出治疗疾病的新方法。但是，如果 Pritchard 是正确的，那么大多数遗传变体无意于提供这样的线索，因为它们都是以偶然方式施加影响。
可以这样说，很多人会为同一个公司而工作，但同样一群人的生活也受到所遇到的所有人的影响——朋友，室友，合作伙伴，出租车司机，路人等。如果你列出与公司有关的影响，所有这些人都会出现在名单上。Pritchard 认为我们的基因也是如此。如果是这样，他说：“我不清楚，增加你的研究样本量是否会有所帮助。”
他说，更好的研究是映射出在不同细胞内运行的基因网络。一旦我们知晓了这些，我们将更好地了解未来大型研究的结果。 “这是一个非常困难的事情，” Boyle 指出，。 “长期来看，即使了解一种基因在一种疾病中的作用已经被视为一个重大的成功。现在，我们必须以某种方式理解，数百或数千个基因的组合如何以复杂的方式协同工作。这超出了我们目前的能力范围。“
然而，有些项目正在努力做到这一点。 Pritchard 说：“我很想知道这些关联网络的想法是否正确。我认为其能够告诉我们一些关于我们细胞如何工作的深入内容。”
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